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INTRODUCCION
Según la información obtenida las investigaciones sobre integrinas están en pleno proceso de desarrollo y cada vez se descubren nuevas y más interesantes aplicaciones en diversos campos, especialmente en el médico. Ya que se ha descubierto que muchas de las afecciones que tiene el ser humano tienen que ver con la acción o inhibición de diversos tipos de integrinas, es por ello que ahora las investigaciones se están centrando en la posible aplicación de éstas para estimular determinadas funciones dentro del organismo o en caso contrario hacer que las funciones que se realizan y que son perjudiciales para la salud, queden inhibidas. Antes de empezar a desarrollar lo que son las integrinas y sus funciones consideramos importante establecer claramente lo que son las moléculas de adhesión celular, ya que las integrinas pertenecen a dichas moléculas. MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
Actualmente se sabe que este proceso está basado en la presencia de moléculas específicas, denominadas "Moléculas de Adhesión Celular" (CAMS, término anglosajón), las cuales forman parte de un conjunto muy complejo cuyas funciones van más allá del simple reconocimiento y adherencia celular y que poseen enorme importancia en múltiples procesos biológicos tanto normales como patológicos que están en plena etapa de investigación. Los CAMs son glicoproteínas ubicadas en la superficie celular que constituye receptores celulares, aunque también se encuentran en la matriz tisular, y mediante las cuales se efectúan las interacciones específicas célula-célula y célula-matriz. Estas glicoproteínas tienen en un extremo un grupo carboxilo, el llamado carboxi-terminal, que se encuentra fijo en el citoplasma y en el cito-esqueleto. Inmediatamente después del carboxi-terminal se encuentra la región transmembrana, que atraviesa la membrana celular. El resto de la glicoproteína se ubica extracelularmente y termina en un grupo amino, el amino-terminal que da la especificidad a la molécula para unirse a otras CAMS. De acuerdo al número de cadenas las CAMs pueden ser monoméricas, formadas por una sola cadena glicoproteína, diméricas constituidas por dos cadenas idénticas y heterodiméricas, en las cuales ambas cadenas son diferentes. Todas las funciones biológicas parecen requerir, o son influenciadas, por estas interacciones, especialmente la embriogénesis, la forma celular, el desarrollo tisular, la adhesión celular, la migración de células, los procesos inflamatorios e inmunológicos y muchos otros.En cuanto a las características generales las CAMs pueden ser "homofílicas" o "heterofílicas". Son "homofílicas" aquellas que se unen específicamente a otras CAMs idénticas a ellas mismas, y "heterofílicas" las que lo hacen con otros receptores o CAMS diferentes. Una determinada CAM puede unirse en forma homotípica, si lo hace con receptores ubicados en el mismo tipo de células que en el que ella se encuentra. La unión de CAMs de células diferentes se llama heterotípica. Hay CAMs que son constitutivas de una célula y otras que requieren activación previa antes de expresarse. Estructuralmente existen cinco familias de CAMS: 1. - Cadherinas 2. - Del supergen inmunoglobulinas 3. - Integrinas 4. - Selectinas 5. - Proteoglicano INTEGRINAS
De acuerdo a las características de la subunidad alfa, las integrinas se dividen en ocho familias:
Beta-2-Integrinas denominadas también Leu-CAM. Beta-3-Integinas. Beta-4-Integrinas. Beta-5-Integrinas. Beta-6-Integrinas. Beta-7-Integrinas. Beta-8-Integrinas. De estas ocho familias la más conocidas son las tres primeras. Desde las Beta-5 en adelante han sido descritas sólo recientemente y están en estudio. Se sabe que de las Beta-6, una de ellas, la Beta-6, 4 alfa, al parecer se encuentra sólo en las células epiteliales. Las Beta-7 se ubican en los linfocitos y en células epiteliales y cumplirían su función en el alojamiento de los linfocitos en las placas de Peyer y en la inmunidad a nivel de mucosas. Beta-1-Integrinas o VLASon receptores de matriz que se expresan en una variedad de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas, siendo su expresión regulada por la diferenciación celular y por el estímulo inflamatorio.Las Beta 1 Integrinas median generalmente interacciones entre las células y uno o más componentes de la matriz intercelular, permitiendo la unión de la célula a la matriz y modulando funciones celulares específicas, como el crecimiento, maduración, migración, proliferación, citotoxicidad y fagocitosis. Entre ellas se encuentra la Beta1-2-alfa Integrina, conocida también como Glicoproteína Ia/IIa, la cual se expresa en la superficie plaquetaria y que permite la unión de la plaqueta al colágeno y cuya deficiencia es causa de alteraciones de la coagulación. También algunas Beta-1 Integrinas median la adhesión célula-célula, como la Beta-1-4-alfa Integrina que media la agregación entre linfocitos homotípicos, la adhesión célula B-Célula T, la adhesión entre célula endotelial-célula T y la unión firme entre los leucocitos y endotelio al ligarse con la VCAM-1 de éstos. Otras Beta 1 Integrinas facilitan la entrada a la célula de algunos virus como el VIH y de algunos bacterios.Beta-2-Integrinas o Leu-CAM o CD11/CD18Estas moléculas se expresan solamente en los leucocitos. Su cadena alfa es la CD11 y la cadena beta es la CD18. Según la estructura del CD11 forman tres grupos: Las Leu-CAM CD11a/CD18 leucocitarias tienen dos ligandos, ambos pertenecientes a las CAMs de la Familia Supergen Inmunoglobulinas.Las Leu-CAM CD11b/CD18 se expresan exclusivamente en los granulocitos, NKs y monocitos. Ellas son las Integrinas más abundantes en los neutrófilos, donde se encuentran almacenadas en los gránulos intracelulares y son expresados en la superficie leucocitaria después de la activación celular. Pueden actuar con varios ligandos, como el C3 el C3b inactivo, y con factores de la coagulación, como el fibrinógeno y el Factor X. Estos receptores también median la unión de los macrófagos a diversos parásitos, como el "Histoplasma sp". Las Beta-2 IntegrinasTienen importancia fundamental en las funciones leucocitarias. Permiten la quimiotaxis de los fagocitos, la adhesión de leucocitos a diferentes sustratos actúan en la fagocitosis de bacterias y hongos opsonizados por el C3.Intervienen en la adhesión de leucocitos al endotelio activado previamente por citoquinas y son indispensables en la extravasación de fagocitos en los procesos inflamatorios. Actúan también en la proliferación de los linfocitos y NK. Sin embargo, su ausencia congénita en los linfocitos no produce alteraciones funcionales, probablemente porque su función es compensada por otras CAMs como las Beta1-Integrinas. Beta-3-Integrinas o CitoadhesinasSon receptores que median adhesión homotípica (entre células iguales) como también unión a matriz. Ellos se encuentran en plaquetas y leucocitos.Según las características de la cadena alfa hay tres tipos de Beta-3 Integrinas: Las beta-3, alfa-2b-Integrinas, llamadas también IIb/IIIa, ubicadas en las plaquetas y que median la adhesión plaquetaria al colágeno y entre ellas. Son proteínas cuantitativamente importantes en las plaquetas, constituyendo el 2% del total. Su deficiencia resulta de la alteración de la coagulación denominada Tromboastenia de Glanzman, debido a la falta de agregación plaquetaria en respuesta a la activación. Las beta-3, alfa-V-Integrinas o Vitronectina. Las beta-3, alfa-R presentes en los leucocitos y que promueven la fagocitosis en los neutrófilos y monocitos. Las diversas Integrinas pueden compartir el mismo ligando, como por ejemplo, el colágeno, la fibronectina y la laminina. Ellas proveen la unión entre la matriz extracelular y el citoesqueleto, al mismo tiempo que transmiten señales de activación metabólica. ROLES IMPORTANTES DE LAS INTEGRINAS
Poco es conocido acerca del rol de integrinas durante la activación de los satélites celulares durante los eventos de regeneración. Cierto número de puntos de restricción existen durante la activación de los satélites celulares. Algunos satélites celulares son responsables de la renovación de la población de células de apoyo mientras otras se diferencian a nuevas fibras musculares. Los recientes descubrimientos de comunicación entre integrinas y cadherinas en líneas de células musculares indican la posibilidad de que señales energéticas de las integrinas y cadherinas juegan un rol. Durante la fibrosis integrinas de fibroblastos son probablemente responsables de regular la síntesis de la matriz y de estar involucrado en el ensamblaje de la matriz. INTEGRINAS COMO MECANISMOS DE ENLACE Al menos dos sistemas de receptores para las membranas basales en los músculos han sido identificados. El complejo de destroglicano y la integrina alfa 7 beta1, ambas enlazan las lamininas. Es notable que no haya sido identificado un receptor para el colágeno IV en músculo esquelético. Dos estudios recientes han producido resultados conflictivos sobre si la integrina alfa 7 beta1 y el complejo destroglicano se regulan cada uno en los casos de enfermedad muscular. LAS INTEGRINAS PS REGULAN EL DESARROLLO DEL AXÓN Las integrinas juegan un rol integral en mantener las uniones entre células no migratorias en miotendones y en la epidermis de drosophylla, sus posibles roles en la migración celular, incluyendo los axones neuronales no han sido examinados en embriones. Mostramos que las integrinas PS (alfa PS1, aPS2 y bPSsubunidades de RNA mensajero) son expresados dinámicamente en el sistema nervioso central embriónico durante la axogénesis. La subunidad de proteína bPS es detectada a lo largo del axón mayor del SNC incluido los conectivos longitudinales. El desarrollo del axón en el SNC depende únicamente de esta subunidad. En contraste, fuera del SNC las mutaciones en las subunidades aPS2 o bPS causan errores de guía a lo largo de muchos axones motoneuronales. Aunque el fenotipo muscular es rescatado al darle subunidades bPS salvajes(puras), los axones aún exhiben extravíos reducidos pero persistentes. La sobrexpresión de las integrinas PS en neuronas ocasionan la disminución de la rapidez de la transmisión del axón, pero no extravíos notables. INTEGRINAS DURANTE EL DESARROLLO MUSCULAR Y EN DISTROFIAS MUSCULARES En los últimos años, mucho conocimiento se ha conseguido acerca de las causas de las distrofias musculares y miopatías. Mucha evidencia apunta al hecho de que muchas miopatías son causadas por defectos en los enlaces entre el interior de la célula muscular y la matriz extracelular. Moléculas corrientemente conocidas como involucradas en estos enlaces incluyen al colágeno tipo VI, la cadena de laminina alfa 2, componente del complejo destroglicano asociados a glicoproteinas, la cadena de integrina alfa 7 y distrofina. No está claro si la Fucutina (una proteína recientemente identificada), defectúa en la distrofia muscular Fukuyama. En distrofia muscular, un defecto primario causa necrosis muscular, regeneración y una progresiva degeneración del tejido muscular. Muchos datos, de los efectos secundarios en las enfermedades de señales Integrinas como receptores musculares han sido obtenidos a través de los estudios de pacientes con distrofia muscular----(ambos mostrando distrofias en músculo esquelético). Regeneración muscular En los músculos enfermos, los satélites celulares son activados, se replican, migran a las membranas basales y se fusionan para formar nuevas fibras musculares. Diferentes factores de crecimiento y citokina, liberadas de células musculares y que invaden las células inflamatorias, parecen estar relacionadas y son importantes para generar estas respuestas. La deficiencia de las sustancias elaboradas por los satélites celulares activados, en ratones, los hace deficientes en su capacidad de regeneración muscular. Esto parece ser, debido a la contención de la renovación muscular y la reducción de la diferenciación de satélites celulares. En las células de ratón la diferencia de FGF-6, forman normalmente, pero luego de la lesión, su activación de proliferación falla esto resulta en fibrosis y degeneración del miotubo. INTEGRINAS COMO RECEPTORES CÉLULA - CÉLULA Durante los eventos de regeneración los satélites celulares sufren una reiteración de un programa de diferenciación con ciertas semejanzas a la miogénesis secundaria, las mismas moléculas de reconocimiento entre célula y célula usadas en la miogénesis fetal son probablemente usadas en este paso. Así el VCAM-1 es expresado en satélites celulares y fibras musculares regenerativas. Ha sido sugerido que esta expresión de VCAM-1 posibilita a la integrina alfa IV beta 1 de leucocitos adherirse a células musculares, la liberación de citokinas de los leucocitos reclutados podría llevar a la activación de la liberación de HGE, además de aumentar el proceso de regeneración. Integrinas como receptores de migración Es conocido que las integrinas jugarían un rol importante para migración celular durante la migración celular de satélite. El mecanismo usado para la migración celular en estos pasos es desconocido. Un receptor candidato para este paso es la integrina alfa 7beta 1. CONCLUSIONES
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